Xế chiều ngày 8 tháng 8, một lực lượng đặc nhiệm Nhật Bản do Phó Đô đốc Gunichi Mikawa chỉ huy, bao gồm năm tàu tuần dương và một tàu khu trục, bắt đầu tiếp cận phía Nam đảo Savo, với ý định tấn công lực lượng hải quân hỗ trợ cho cuộc đổ bộ lên Guadalcanal và tại Tulagi.[15] Đề phòng một cuộc tấn công của lực lượng tàu nổi đối phương sẽ tiếp nối nhiều cuộc không kích của các máy bay Nhật Bản đặt căn cứ từ đất liền, Chuẩn Đô đốc Anh Victor Crutchley, tư lệnh lực lượng hải quân của Đồng Minh, đã cho tách lực lượng của mình ra làm hai vòng quanh đảo Savo: Crutchley bên trên chiếc HMAS Australia dẫn trước Canberra, USS Chicago và hai tàu khu trục tuần tra vùng biển phía Nam.[15] Đến 20 giờ 45 phút, Crutchley được triệu tập để hội ý khẩn cấp với Đô đốc Mỹ Richmond K. Turner, vị chỉ huy chung của cuộc đổ bộ.[15] Cho dù Chicago là chiếc tàu cấp trên sau khi Australia rời đi, Canberra lại dẫn đầu đội hình.[15] Vào khoảng 01 giờ 00 phút ngày 9 tháng 8, người ta nghe thấy tiếng động cơ của máy bay trinh sát từ những con tàu của Mikawa, nhưng do không nhận được cảnh báo từ các nhóm khác, người ta cho đó là lực lượng bạn.[15]

Lúc 01 giờ 45 phút, tàu khu trục Mỹ USS Patterson phát hiện các tàu chiến của Mikawa và đã gửi tín hiệu báo động cho lực lượng Đồng Minh.[16] Canberra đã né tránh được loạt ngư lôi Nhật Bản đầu tiên vào đầu trận đánh, nhưng nó bị trúng hỏa lực hải pháo từ các tàu tuần dương Nhật Bản.[16] Hai loạt đạn pháo đầu tiên đã giết chết hay làm bị thương nhiều sĩ quan Australia cao cấp của con tàu, làm hỏng cả hai phòng động cơ, và khiến phải làm ngập nước các hầm đạn để tránh nổ.[16] Trong vòng hai phút, chiếc tàu tuần dương bị đánh trúng 24 phát; nó bất động, mất điện, và bị nghiêng sang mạn phải, với nhiều đám cháy bùng phát bên trong, và có khoảng một phần năm thủy thủ đoàn thiệt mạng hay bị thương.[17] Ít nhất một quả ngư lôi được ghi nhận đã đánh trúng trong cuộc tấn công của Nhật Bản, cho dù không có quả nào trong số 19 ngư lôi nhắm vào Canberra từ các tàu tuần dương Nhật được ghi nhận trúng mục tiêu.[16] Nhiều người trên Canberra tin rằng một tàu chiến Mỹ, nhiều khả năng là tàu khu trục USS Bagley, đã tình cờ phóng ngư lôi vào nó.[16] Trong tổng số 819 thành viên thủy thủ đoàn của con tàu, 84 người bị giết và 109 người khác bị thương trong trận đánh.[18]

Lúc 03 giờ 30 phút, USS Patterson tiến đến gần để truyền đạt mệnh lệnh của Chuẩn Đô đốc Turner: Nếu Canberra không thể di chuyển vào lúc 06 giờ 30 phút, nó sẽ phải bị bỏ lại và bị đánh chìm.[18] Chiếc tàu khu trục bắt đầu cứu vớt những thủy thủ Australia sống sót, nhưng đến 04 giờ 30 phút, Patterson phát hiện một tàu chiến đang đến gần.[18] Chiếc tàu khu trục cơ động để khảo sát, và cùng lúc đó con tàu lạ nổ súng, nên Patterson bắn trả.[18] Người ta nhanh chóng nhận ra kẻ tấn công là USS Chicago, vốn nhầm lẫn Canberra là một tàu chiến Nhật bị hư hại, và cả hai ngừng bắn.[18] Patterson quay trở lại tiếp tục công việc cứu vớt, và được sự trợ giúp của tàu khu trục chị em USS Blue{.[1]

Động cơ của Canberra đã không thể sửa chữa, và đến 08 giờ 00 phút, chiếc tàu tuần dương bị đánh ngư lôi từ tàu khu trục Mỹ USS Ellet và chìm ở tọa độ 9°12′29″N 159°54′46″Đ / 9,20806°N 159,91278°Đ / -9.20806; 159.91278Tọa độ: 9°12′29″N 159°54′46″Đ / 9,20806°N 159,91278°Đ / -9.20806; 159.91278.[1] Nó là một trong những tàu chiến đầu tiên bị đánh chìm ở một nơi mà sau này được đặt tên là "Eo biển Đáy sắt" (Ironbottom Sound), do số lượng lớn tàu chiến của tất cả các bên bị đánh chìm trong khu vực nhỏ này.[19]